Covid-19 : les Carnot se mobilisent face à la crise sanitaire

1/ Projet de développement d’un vaccin contre le SRAS-CoV-2 porté par l'institut Pasteur labellisé Carnot financé par le CEPI

L'Institut Pasteur labellisé Carnot porte le projet de développement d’un vaccin contre le SRAS-CoV-2 émergent financé par le CEPI (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations) à hauteur de 4,3 millions d’€ dans le cadre d’un consortium avec Themis et l’université de Pittsburgh / Center for Vaccine Research (CVR). Ce projet est fondé sur l’utilisation du vaccin contre la rougeole comme vecteur de ce candidat vaccin.

Le 30 janvier 2020, la CEPI a lancé un appel à projets international portant sur le financement de technologies vaccinales éprouvées dans l’objectif de mettre au point une réponse rapide contre le nouveau coronavirus. Dans les jours qui ont suivi cette annonce l’Institut Pasteur labellisé Carnot a postulé à cet appel en proposant le projet aujourd’hui retenu.

Le 19 mars 2020, la CEPI annonce le financement du projet du consortium de l’Institut Pasteur, de Themis Bioscience GmbH (Themis) et de l’université de Pittsburgh / Center for Vaccine Research (CVR), dont l’objectif est le développement d’un vaccin contre le SRAS-CoV-2.

« Cette approche reposant sur l’utilisation de ce vecteur a été choisie pour développer un vaccin contre le SRAS-CoV-2 sur la base de notre expérience existante avec cette technologie », explique le Pr Stewart Cole, directeur général de l’Institut Pasteur.

Le vaccin rougeole est ici utilisé comme un véhicule (ou vecteur). En utilisant le vaccin contre la rougeole (aussi appelé MV) comme vecteur, des vaccins recombinants peuvent être conçus pour exprimer des antigènes d’autres agents pathogènes (fragments du virus du sida, de la dengue, du Nil occidental, de la fièvre jaune, de la fièvre de Lassa, ou d’autres maladies émergentes…). L’utilisation du MV pour la vaccination contre ces agents pathogènes, permet de délivrer les antigènes chez les individus à vacciner directement dans les compartiments du système immunitaire susceptibles d’induire une réponse mémoire protectrice.

Le vaccin rougeole est un des vaccins existants largement éprouvé, utilisé depuis plus de 40 ans, distribué dans le monde entier, déjà administré à plus de 2 milliards d’enfants avec succès et conférant une protection de 95% sans effet secondaire notable. Ce vaccin est un virus vivant atténué qui induit une immunité humorale et cellulaire. Il a un dossier de sécurité solide, est très efficace et confère une immunité quasiment à vie. En l’utilisant comme vecteur pour proposer des nouveaux vaccins contre d’autres pathogènes, on espère obtenir ces mêmes caractéristiques.

2/  L'action du Carnot AP-HP

Création dès le 18 mars d’un Comité de Pilotage « Recherche Covid-19 AP-HP », afin de piloter et d’organiser la recherche sur le Covid-19, et d’optimiser la réponse aux appels à projet sur cette thématique. Ce comité, est présidé par le Pr Yazdan Yazdanpanah (AP-HP et Consortium Reacting) et le Pr Philippe-Gabriel Steg (Vice-Président Recherche du Directoire de l’AP-HP) en liaison avec la direction de la recherche clinique et de l’AP-HP.

Ce comité de pilotage a reçu 130 projets, en a priorisé 35, et 5 ont d’ores et déjà démarré. Onze sont en cours d’examen par les autorités éthiques et réglementaires. 

Les cinq recherches à promotion du Carnot AP-HP ayant commencé à inclure des patients sont les suivantes : 

  • COVID-ICU : Infection à COVID-19 en unité de soins intensifs
  • CORIMUNO-19 : Cohorte de plusieurs essais contrôlés randomisés en ouvert portant sur la sécurité et l’efficacité de différentes stratégies thérapeutiques, notamment sur des médicaments immuno-modulateurs
  • SEROCOV : Infections documentées à SARS-CoV-2 parmi le personnel médical et paramédical des services d’urgence, de réanimation, de maladies infectieuses et de virologie pendant l’épidémie de 2020
  • COVIDeF : Cohorte prospective des patients infectés par le SARS-CoV2 ou suspectés de l’être (COVID-19 en Ile de France) adossée à la création d’une collection biologique AP-HP (biobanque)
  • ACORES-2 : Effet de l’arrêt des IEC (inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine) ou des ARA2 (antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II) sur le risque d’événements chez les patients hospitalisés pour une infection au virus SARS-CoV-2

Réponses à des appels à projets

  • Appel flash Covid-19 ANR : Parmi les 44 projets urgents dont l’ANR a autorisé le démarrage le 26 mars, figurent 18 projets dont l’AP-HP est soit promoteur, soit partenaire. L’ANR doit rendre sa décision le 9 avril sur 226 autres réponses à son AAP, parmi lesquelles plusieurs projets AP-HP. 
  • Projets Hospitaliers de Recherche Clinique Nationaux : parmi les 11 PHRC retenus lors de la première vague, le 25 mars, figurent 6 projets à promotion AP-HP, et 3 projets à promotion Inserm dont les porteurs sont des PU-PH de l’AP-HP. 
  • Appel à projets du ministère des Armées portant sur la recherche de solutions innovantes pour lutter contre le Covid-19 : Deux projets portés par l’AP-HP et déposés en association avec la société française NG Biotech et le CEA ont été retenus. Ces projets proposent une solution de dépistage sérologique rapide du Covid-19 et un test de diagnostic rapide.

Innovation

  • Fabrication d’un prototype de respirateur artificiel d’urgence, fabriqué par impression 3D. Ce prototype est actuellement testé à l’hôpital Henri-Mondor (Créteil) et à la Pitié-Salpêtrière.
  • Création, grâce au soutien de plusieurs partenaires industriels et académiques, d’une plateforme interne d'impression haut-débit en 3D pour répondre aux besoins sanitaires urgents des soignants (https://covid3d.org/). 
  • Création d’une « coalition innovation santé", initiée par France Biotech, France Digitale, MedTech in France et AstraZeneca, avec la participation et l'appui de l'Assistance publique - hôpitaux de Paris (AP-HP) et de France assos santé et les soutiens de Bpifrance et d'EIT Health. Un appel à projets a été lancé avec deux objectifs : 1) permettre le développement et la mise en œuvre de solutions innovantes dans le domaine de la santé sur la base des besoins identifiés et remontés par les structures de soins, les professionnels de santé et les associations de patients ; 2) limiter l’engorgement du système de soin et maintenir une prise en charge efficace des patients atteints de maladies chroniques.
    Cet appel à projets s'adresse aux entreprises (start-up, petites et moyennes entreprises et entreprises de taille intermédiaire) françaises disposant de solutions innovantes (produits ou services d’ordre technologique ou organisationnel), rapidement mobilisables pendant la période de crise sanitaire. Les projets sont à déposer sur le site pour le 24 avril. 

3/ Le Carnot Imagine participe activement à la recherche contre le covid-19 sous différents angles d’approche :

  • Les laboratoires de Jean-Laurent Casanova (Génétique humaine des maladies infectieuses : prédisposition monogénique) et Laurent Abel (Génétique humaine des maladies infectieuses : prédisposition complexe) explorent le génome humain face à la variabilité d’expression de la maladie virale. En effet, la variabilité observée au cours de l'exposition et de l'infection par le SRAS-CoV-2 rend très probable l'existence de facteurs génétiques humains influençant la réponse à ce virus. Aujourd’hui, grâce à la cohorte française de patients atteints de COVID-19, et grâce à un recrutement international, ces équipes visent à identifier, par des analyses d’exome suivies d’études fonctionnelles approfondies, les variants génétiques de prédisposition au développement de la maladie et en particulier des formes cliniques les plus graves ou les plus précoces en âge. Le projet a fait l’objet d’une réponse à l’appel à projets Flash COVID-19 de l’ANR.
  • Le laboratoire de Frédéric Rieux-Laucat (Immunogénétique des maladies auto-immunes pédiatriques) collabore avec Solen Kernéis, médecin à l’hôpital Cochin (AP-HP) et Maître de conférence à l’Université de Paris, Benjamin Terrier, professeur de médecine Interne à l’hôpital Cochin (AP-HP), et Loïc de Pontual, professeur de pédiatrie à l’Hôpital Jean Verdier, pour analyser l’expression des gènes dépendants de l’interféron de type 1 (IFN1). Chez les patients atteints de formes graves de COVID-19, les cliniciens observent des lésions pulmonaires qui suggèrent un excès de réponse antivirale à IFN1. Ce mécanisme pourrait être responsable de l’aggravation de l’état des patients qui nécessite une hospitalisation en réanimation. Le but de cette étude est de déterminer si des différences de réponse à l’IFN1 existent réellement entre des patients atteints de COVID-19 hospitalisés en secteur conventionnel,  des patients atteints de COVID-19 hospitalisés en réanimation pour un syndrome de détresse respiratoire aiguë, et des sujets indemnes. Cette piste pourrait déboucher sur un traitement ciblé pour les patients les plus à risque, puisque l’IFN 1 active la voie de signalisation des Janus kinases (JAK-STAT), pour laquelle il existe des inhibiteurs déjà disponibles en thérapeutique clinique. Une analyse parallèle teste les réponses interleukine (IL6 notamment), suivant le même principe. L’ensemble du projet a fait l’objet d’une réponse à l’appel à projets Flash COVID-19 de l’ANR.
  • La plateforme de Science des données, dirigée par Nicolas Garcelon, participe à un projet dont l’objectif est de constituer une base de données contenant toutes les informations cliniques de patients atteints de COVID-19. Elle a rejoint ce programme à l’invitation du département Web Innovation Données (WIND) de l’AP-HP. Il s’agit d’extraire automatiquement des comptes rendus médicaux des patients toutes les comorbidités, signes et symptômes pour en déduire le maximum d’informations, en tenant compte des problèmes linguistiques liés à la négation, le contexte, etc. Le but est de créer un jeu de données émergeant des comptes rendus, et pouvant servir aux chercheurs et aux médecins à mieux comprendre la maladie et prédire son évolution. 
  • Le service clinique d’hématologie adulte de Necker-Enfants malades (APHP), dirigé par Olivier Hermine, a conçu un essai clinique dont le but est d’évaluer, suivant une méthodologie innovante, l’efficacité de plusieurs molécules dont le Tocilizumab et le Sarilumab, deux anticorps anti-interleukine 6 déjà approuvés pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, chez des patients atteints de COVID-19. Des résultats préliminaires ont montré que le Tocilizumab améliore les paramètres respiratoires dans une petite cohorte de patients atteints de COVID modérés, sévères ou graves. L’étude inclut des patients relevant ou non des soins intensifs. 
  • Le Centre de référence sur les déficits immunitaires héréditaires (CEREDIH), l’Unité d’Immunologie Hématologie et Rhumatologie pédiatrique et le Service des Maladies Infectieuses et Tropicales adultes, sous l’impulsion de Nizar Mahlaoui et Fanny Lanternier, lancent une étude mondiale du COVID-19 chez les patients enfants et adultes atteints de déficits immunitaires primitifs (DIP). Le but est de collecter le maximum de données pour mieux connaître le profil clinique, radiologique et le devenir des patients DIP atteints de COVID-19.

4/ Le Carnot Cognition : initiatives Covid-19

- Contribution à la mise en place de Plateforme Crowdfight COVID-19 ayant pour objectif de mettre les compétences des chercheurs non mobilisés sur le Covid-19 au service des chercheurs mobilisés. Initiative lancée au début du confinement et qui est un réel succès, avec plus de 25 000 participants déjà.

- Projet (en collaboration avec LIMICS (Inserm), Centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) de Paris (Georges Pompidou, AP-HP) et Créteil (Henri Mondor, AP-HP)) : Identifier de manière précoce les médicaments utilisés ou considérés d’intérêt par le grand public et transmettre ces informations à l’autorité sanitaire compétente afin que soient prises des mesures de minimisation du risque en lien avec leur utilisation, relevant ou non du mésusage, comme cela a été le cas avec la limitation de la quantité de paracétamol délivrable ou avec les communications concernant le risque lié au mésusage de l’hydroxychloroquinine.

- Projet (en collaboration avec : HIA Percy, SNCF-ITNOVEM, INSEAD, IRBA) : Mise en œuvre de stratégies dynamiques d’allocations de ressources humaines et matérielles en période d’attrition des personnels d’unités sanitaires ou sensibles en épidémie de COVID-19. 
Le projet vise à la mise en place d’un outil d’aide à la décision pour les hôpitaux et autres unités sensibles soumis à l’attrition du personnel atteint par le COVID-19.
L’objectif est de produire des rapports journaliers permettant à la fois de visualiser l’évolution de l’épidémie à l’échelle de l’unité, mais aussi de proposer des projections à quelques jours et enfin d’évaluer à priori les scénarios de redéploiement des personnels ou de réorganisation interne. 

- Projet (Équipe DEEP-SCALab, équipe de néonatologie - L. Storme, INSERM et service de maternité/néonatologie - CHRU) :  
Objectif : Évaluation des effets du confinement chez les femmes enceintes. Il s'agira d'évaluer sur les femmes enceintes l'effet un an puis à deux ans du stress lié au confinement sur leur relation avec le bébé et de mettre en place dès à présent  des programmes d'entrainement à la régulation des émotions en fin de grossesse (fin du confinement).

- En association avec La Main à la Pâte (une fondation liée à l'Académie des Sciences) préparation de modules sur l'esprit critique à l'intention des collégiens, centrés sur la crise Covid et la recherche de bonnes sources d'information.

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5/ Le Carnot Cetim en soutien aux équipes de soin

Outre les respirateurs, les services de réanimation manquent aussi de pousse-seringues électriques destiné à administrer des substances dites non vitales aux patients. À la demande du Professeur Dahmani des Hôpitaux de Paris, le Carnot cetim a réalisé en 8 jours la mise au point d’un prototype grâce à une mobilisation multicompétence (conception mécanique, automatisation, fabrication 3D, caractérisation et essais…) avec l’appui d’un industriel mécanicien partenaire CMC pour la production en série.
Le Carnot Cetim a également été contacté par le ministère de la Recherche dans le cadre d’une action de consolidation de l’effort collectif pour la réalisation de petites pièces pour respirateur artificiel avec la technologie de Fabrication Additive. L’enjeu est d’augmenter les cadences de production d’appareils de niveau 3 (haut de gamme des appareils portables) produits par Airliquide et le Cefam à Nancy et développer une filière parallèle des pièces d’usure pour les appareils en service.

6/ Un spray anti-SARS-COV-2 

L'institut Carnot MICA soutient la start-up Spartha Medical pour l’élaboration d’un spray antiviral permettant notamment d’éliminer le SARS-CoV-2 de n’importe quelle surface. 
A l’origine, les chercheurs MICA accompagnaient cette start-up dans le développement de solutions visant à prévenir les maladies nosocomiales notamment via les infections causées par dispositifs médicaux implantables. L’épidémie de Covid-19 a amené les chercheurs à transformer leur solution antimicrobienne en solution antiviral. Les premiers essais seront menés par le laboratoire de biomatériaux membre du Carnot MICA en collaboration avec le laboratoire de virologie et débuteront dès le mois d’avril 2020. Sparta Medical anticipe également les possibles mutations du virus grâce à l’apport de l’IA. Des tests sont en cours pour modéliser les différents scénarios.

7/ Des visières de protections pour le personnel soignant

L’institut Carnot ARTS via ses ingénieurs en mécanique s’est mis à la disposition du personnel soignant pour concevoir et réaliser des visières de protections.
La conception de ces boucliers faciaux, pouvant disposer de deux niveaux de protection, a d’ores et déjà était validée par le CHU de Bordeaux.

8/ Une solution de téléconsultation gratuite pour les EHPAD

Medeo, une start-up de l’institut Carnot Ingénierie@Lyon, dédiée à l’amélioration du quotidien des professionnels de santé, rend gratuite l’utilisation de sa plateforme de téléconsultation en EPHAD.

Le public fragile des EPHAD, grâce à cette initiative, bénéficie de téléconsultations gratuitement. La plateforme donne accès à des dispositifs médicaux connectés : oxymètre, tensiomètre, thermomètre, stéthoscope et les patients répondent à des questionnaires spécifiques au contexte du Covid-19. Concrètement, un professionnel de santé procède à la prise de mesures chez le patient, automatiquement enregistrées sur son dossier. Ensuite, un médecin accède aux données de préconsultation, permettant ainsi aux personnels soignants de ne pas attendre le début d’une téléconsultation pour effectuer des mesures et aux résidents d’EPHAD de se faire soigner en toute sécurité.

9/ Recherche autour du recyclage de masques de protection

Les masques chirurgicaux et FFP2 doivent, aujourd’hui, être jetés après quelques heures d’utilisation alors que ces équipements manquent.

Pour trouver une solution à ce problème, un consortium composé de médecins, d’industriels et de scientifiques, parmi lesquels des chercheurs des instituts Carnot ICÉEL et PolyNat, se sont regroupés pour explorer des pistes permettant de réutiliser ces masques sans risque. Le défi est d’en éliminer la charge virale tout en garantissant le maintien de leur niveau de performance.

Depuis mi-mars, le CHU Grenoble-Alpes a mis en place un protocole de collecte des masques usagés pour permettre le lancement de tests. Plusieurs pistes sont actuellement étudiées par le consortium : avantages comparés d’un lavage avec un détergent à 60 ou 95°C, passage en autoclave à 121 °C pendant 50 minutes, irradiation par des rayonnements gamma ou bêta, exposition à l’oxyde d’éthylène ou encore chauffage à 70 °C en chaleur sèche ou dans l’eau. Les premiers résultats sont encourageants :  les masques chirurgicaux conservent leurs performances après un lavage à 95°C, il en est de même pour les masques FFP2 avec un traitement à l’oxyde d’éthylène.

10/ Vingt et un projets de recherche pour lutter contre le Covid-19 envisagés

L’institut Carnot Curie Cancer mobilise ses experts et met à disposition ses plateformes technologies pour développer 21 nouveaux projets de recherche sur la thématique « Coronavirus et Cancers » : Projets de recherche à objectif diagnostique, vaccinal, thérapeutique et projets de soins contre le COVID-19 et le cancer.

11/ Le Carnot France Futur Elevage se mobilisent à trois échelles 

  • En soutien aux pouvoirs publics
    Muriel VAYSSIER-TAUSSAT – directrice du Carnot France Futur Elevage et directrice du département Santé Animale de Inrae – participe au Comité Analyse, Recherche et Expertise (CARE) mis en place le 24 mars dernier par le gouvernement. 
  • En soutien aux acteurs des filières d’élevage
    Dans ce contexte épidémique, les experts des instituts techniques agricoles (ITA) membres du Carnot France Futur Elevage suivent au plus près l'évolution – notamment économique – de la situation des filières d’élevage et mettent à disposition des entreprises, organisations professionnelles, coopératives et acteurs du domaine des productions animales, leur expertise pour les aider dans leurs prises de décision. A titre d’exemple, citons le conflit entre l’augmentation de la production laitière en période de démarrage du pâturage et la baisse de consommation liée au COVID. Afin d’éviter un engorgement de la filière, l’Idele – Institut de l’élevage – préconise un ralentissement de la production en diminuant l’apport de concentrés de production distribué aux animaux. En savoir plus sur la régulation de la production laitière en diminuant les concentrés distribués et les impacts économiques
  • En soutien à l’innovation
    Financé par les Carnot France Futur Elevage et Pasteur Microbe et Santé et en association avec le CHU de Toulouse, des essais de séquençage rapide de souches de SARS-CoV2 ont été lancés dans le cadre du projet FIELD (Fast Identification of Emergence using Long-read sequencing Devices). La mise au point d’une méthodologie de séquençage en « temps réel » permettra de suivre l’apparition de nouvelles souches virales et de mutations, causant l'apparition de formes cliniques ou épidémiologiques atypiques.

12/ Le Carnot IPGG Microfluidique impliqué dans la lutte contre le covid-19 sur les test de diagnostiques

Le diagnostic fiable, rapide et à bas coût, c’est là un enjeu crucial pour suivre l’épidémie de Covid-19. Forte de ses expériences passées pour apporter de telles solutions sur les épidémies d’Ebola, de Zika et de Chikungunya, une équipe du Carnot IPGG Microfluidique est actuellement pleinement mobilisée avec le Carnot Pasteur MS pour développer des tests de diagnostic sur support papier. Ces tests permettent de rechercher la présence de séquences d’acide nucléique associées au virus et donc de diagnostiquer des personnes porteuses du pathogène un jour ou deux après l'infection, une information cruciale que ne peut donner les tests sérologiques, basés sur la réponse immunitaire, qui démarre dix-vingt jours après l'infection. Le résultat, obtenu en moins d'une heure, nécessite un simple smartphone pour la détection. Produire un test simple, peu couteux, facilement mobilisable, telles sont les missions du Carnot IPGG Microfluidique pour répondre à la situation sanitaire actuelle.

Don de matériels
L’ensemble du réseau Carnot participe également à l’effort collectif de solidarité envers les personnels soignants et les malades en mettant à leur disposition, des stocks de matières premières nécessaires à la production de solutions hydroalcooliques, tout le petit matériel disponible dans les laboratoires  : masques, lunettes de protection, charlottes, gants, …